ThS. Võ Như Thanh Trúc – Chuyên viên phôi học – IVFAS

1.      Giới thiệu
Bất thường nhiễm sắc thể (NST) là một trong những vấn đề được chú trọng trong y học, đặc biệt là trong điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Các bất thường trên NST, cho dù là bất thường về số lượng NST (các đột biến lệch bội) hay về cấu trúc NST (các đột biến đảo đoạn NST, mất đoạn NST,…) có khả năng di truyền, mang theo các bất thường cho đời sau thông qua quá trình phát sinh giao tử và thụ tinh. Thông thường, nếu bố hoặc mẹ mang các giao tử lệch bội hoặc các giao tử mang các bất thường cấu trúc NST sẽ dẫn đến hình thành các hợp tử mang bất thường lệch bội hoặc bất thường cấu trúc tương ứng. Tuy nhiên, có một dạng bất thường cấu trúc NST khá đặc biệt vì nó sẽ dẫn đến tình trạng phát sinh giao tử lệch bội, từ đó hình thành nên các hợp tử lệch bội. Thế thì, làm thế nào từ một dạng bất thường cấu trúc NST có thể chuyển thành dạng bất thường số lượng NST? Trong bài viết này, chúng ta sẽ thảo luận về một dạng đột biến cấu trúc NST đặc biệt này – bất thường chuyển đoạn Robertson.

2.      Bất thường chuyển đoạn Robertson và cơ chế
Bất thường chuyển đoạn Robertson là một dạng đột biến chuyển đoạn tương hỗ xảy ra trên các NST dạng tâm đầu (acrocentric chromosome). Dạng bất thường này được mô tả lần đầu tiên bởi nhà khoa học William Reese Robertson vào năm 1916 trên tế bào châu chấu (1).

Ở người, có 5 NST dạng tâm đầu, gồm NST 13, 14, 15, 21 và 22. Trong quá trình phân bào, do một số nguyên nhân nào đó dẫn đến các NST dạng tâm đầu này bị đứt gãy ngang ở vùng cận tâm động và sau khi bị đứt gãy, các cánh dài của hai NST khác nhau lại gắn chặt với nhau ở tâm động tạo thành một NST mới chứa hai cánh dài của 2 NST ban đầu; đồng thời, hai phần cánh ngắn của hai NST này cũng gắn chặt với nhau. Do đoạn cánh ngắn không chứa nhiều gene quan trọng và có kích thước quá nhỏ nên đã bị tiêu biến đi.
 

 
Hình 1. Cơ chế chuyển đoạn Robertson

 
3.      Ảnh hưởng của bất thường chuyển đoạn Robertson lên quá trình phát sinh giao tử và hình thành phôi lệch bội
Tỉ lệ xảy ra bất thường chuyển đoạn Robertson trên người khoảng 1:1000 trẻ sinh ra. Bất thường này có khả năng gây ra các bất thường di truyền bẩm sinh như Hội chứng Down hay Hội chứng Patau (2). Vậy thì do đâu một bất thường cấu trúc NST có thể dẫn đến việc hình thành các dạng bất thường số lượng NST?

 
Hình 2. Cơ chế phát sinh giao tử và tạo thành hợp tử lệch bội của cá thể mang bất thường chuyển đoạn Robertson

Các cá thể mang bất thường Robertson thường không mang các bất thường bệnh lý biểu hiện ra ngoài nhưng có thể gặp một số vấn đề trong sinh sản như sẩy thai liên tiếp nhiều lần do tăng nguy cơ hình thành thai lệch bội. Hình 2 mô tả các tổ hợp giao tử có thể có từ một cá thể mang bất thường chuyển đoạn Robertson. Nếu các giao tử có chứa NST tạo thành do chuyển đoạn Robertson kết hợp với giao tử bình thường sẽ dẫn đến hình thành các hợp tử lệch bội (3).

4.      Chỉ định xét nghiệm di truyền tiền làm tổ trên các bệnh nhân mang bất thường chuyển đoạn Robertson
Với kĩ thuật di truyền phát triển như hiện nay, có rất nhiều phương pháp có thể sử dụng nhằm phát hiện các bất thường cấu trúc cũng như số lượng NST. Tuy nhiên, việc vận dụng hợp lý kỹ thuật di truyền có thể giúp chúng ta phát hiện tối đa các bất thường trên phôi tiền làm tổ. Các bất thường NST có thể được phát hiện khi chúng ta thực hiện các kĩ thuật di truyền như FISH (Flourescence In Situ Hybridisation), SNP array (Single-nucleotide Polymorphism array), array – CGH (array Comparative Genomic Hybridisation) hay NGS (Next-Generation Sequencing). Các phương pháp này có thể giúp chúng ta tiếp cận các bất thường NST ở mức độ phát hiện các bất thường về số lượng NST (chỉ định PGT – A) và bất thường cấu trúc NST (chỉ định PGT – SR) (4).

Với các bệnh nhân mang bất thường chuyển đoạn Robertson, tuỳ vào khả năng cũng như tính hợp lý về chi phí, chúng ta có thể cân nhắc chỉ định bệnh nhân thực hiện phân tích tối thiểu là PGT – A nhằm chọn lọc ra các phôi nguyên bội để chuyển. Tuy nhiên, với chỉ định này chúng ta không thể loại trừ trường hợp cá thể đời con vẫn có thể mang bất thường chuyển đoạn Robertson giống bố/mẹ và vẫn sẽ đối mặt với vấn đề sẩy thai liên tiếp. Chỉ định tốt nhất cho bệnh nhân là chỉ định thực hiện PGT – SR với kỹ thuật SNP array hoặc NGS HiSeq (hai kỹ thuật di truyền này mới đủ độ phân giải để phát hiện các bất thường chuyển đoạn Robertson), tuy nhiên chi phí thực hiện cao và đòi hỏi kỹ thuật viên thực hiện có kinh nghiệm cũng như chi phí đầu tư thiết bị, hoá chất rất cao.

Phôi mang bất thường chuyển đoạn Robertson nhưng không lệch bội (thể carrier) không gây tác động xấu đến sức sống cá thể, chỉ mang nguy cơ tạo giao tử lệch bội cao nên vẫn có thể cân nhắc sử dụng.
 
 5.      Kết luận
Chuyển đoạn Robertson là một dạng bất thường cấu trúc NST, xảy ra trên các NST dạng tâm đầu: NST 13, 14, 15, 21 và 22. Bất thường này dẫn đến rối loạn phân ly NST trong quá trình phát sinh hình thành giao tử, dẫn đến tăng nguy cơ tạo ra các giao tử lệch bội, hình thành hợp tử và phôi lệch bội, làm tăng nguy cơ sẩy thai liên tiếp ở những cặp vợ chồng mang bất thường NST này. Để có thể giảm thiểu nguy cơ sẩy thai liên tiếp, bệnh nhân nên được chỉ định thực hiện TTTON và sinh thiết phôi để thực hiện các xét nghiệm di truyền tiền làm tổ. Hiện nay, nhiều kĩ thuật di truyền được phát triển giúp chúng ta có thể phát hiện được các bất thường NST kể cả về số lượng lẫn cấu trúc NST. Tuy nhiên, tuỳ thuộc vào điều kiện của trung tâm cũng như khả năng tài chính của bệnh nhân, chúng ta có thể đưa ra các chỉ định xét nghiệm di truyền tiền làm tổ hợp lý cũng như tư vấn những nguy cơ có thể có khi sử dụng những phôi mang các bất thường chuyển đoạn Robertson.

1. Robertson WRB. Chromosome studies. I. Taxonomic relationships shown in the chromosomes of Tettigidae and Acrididae. V-shaped chromosomes and their significance in Acrididae, Locustidae and Gryllidae: chromosome and variation. J Morph 1916;27:179-331

2. Unique: Rare Chromosome Disorder Support Group

3. P.N. Scriven, F.A. Flinter, P. R. Braude, C. Mackie Ogilvie, Robertsonian translocations—reproductive risks and indications for preimplantation genetic diagnosis, Human Reproduction, Volume 16, Issue 11, November 2001, Pages 2267–2273, https://doi.org/10.1093/humrep/16.11.2267

4. Beyer CE, Willats E. Natural selection between day 3 and day 5/6 PGD embryos in couples with reciprocal or Robertsonian translocations. J Assist Reprod Genet. 2017;34(11):1483-1492. doi:10.1007/s10815-017-1009-0